information : LncRNA und lange nichtkodierende RNA-Moleküle, die im multiplen Myelom zirkulieren »Bilgi

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Das multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste hämatologische Malignität. Es ist eine heterogene Erkrankung, die durch fokale Läsionen maligner Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Da es sich bei der Knochenmarkbiopsie um ein Verfahren an einer einzigen Stelle handelt, ist das Potenzial zur Entdeckung der vielen Klone, die bei jedem Patienten gefunden werden, begrenzt. Daher erscheint die Flüssigkeitsbiopsie, ein neuer Ansatz, heute angemessener. Die Flüssigkeitsbiopsie kann zirkulierende Tumorzellen analysieren, die aus verschiedenen Tumorregionen oder verschiedenen zirkulierenden Molekülen stammen (zellfreie DNA, microRNA, lange nichtkodierende RNA und andere) und daher viele verschiedene Subklone darstellen.

Zirkulierende lncRNA und lange nichtkodierende RNA-Moleküle im multiplen Myelom
Lange nichtkodierende RNA-Moleküle

LncRNA ist eine häufig vorkommende Klasse von RNA mit einer Länge von 200 nt bis 100 kb. Bisher wurden im menschlichen Genom ungefähr 16.000 lncRNAs identifiziert. Andererseits muss die funktionale Charakterisierung der meisten von ihnen noch bestimmt werden. Die für die LncRNA kodierenden Gene sind in vielen Arten von Organismen vorhanden, einschließlich Tieren, Pflanzen, Hefen, prokaryotischen Organismen und Viren. LncRNA ist aufgrund des Fehlens offener Leserahmen (ORFs) oder der unzureichenden Länge der ORFs nicht in der Lage, Proteine ​​zu codieren. Sie können entsprechend ihrer genomischen Lokalisation in drei Hauptgruppen unterteilt werden: lange intergene nichtkodierende RNA (lincRNA), lange intronische RNA und lange nichtkodierende RNA, die aus bestimmten genomischen Regionen transkribiert wurden.
Die Expression der LncRNA-Gene ist gewebe- oder entwicklungsspezifisch und in einer Vielzahl von biologischen Prozessen verfügbar. Zum Beispiel wurde alternatives Spleißen mit der Modulation der Proteinaktivität, der Änderung der Proteinlokalisation, der epigenetischen Regulation und der Regulation der Genexpression im Allgemeinen in Verbindung gebracht. Diese Moleküle können Vorläufer kleiner RNA- oder sogar miRNA-Silencing-Tools sein. LncRNA spielt sowohl bei physiologischen als auch bei pathologischen Prozessen eine wichtige Rolle. Unregulierte Expressionsniveaus dieser Moleküle wurden bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Krankheiten sind wie folgt:
Brustkrebs
Kleinzelliges Lungenkarzinom
MM
Es wurde gezeigt, dass Veränderungen in der LncRNA die Regulation des Fortschreitens von Krebs beeinflussen können. Interessanterweise scheint lncRNA im Vergleich zu proteinkodierender mRNA und miRNA eine höhere Gewebespezifität zu haben. Daher sind sie als neue spezifische Biomarker noch interessanter. Die Funktion von LncRNA kann auch aus ihrer Lokalisierung innerhalb der Zelle abgeleitet werden. Diese Moleküle befinden sich im Zellkern und im Zytoplasma. LncRNA befindet sich vorzugsweise im Zellkern und resultiert aus seiner signifikanten Wirkung auf die DNA-Sequenz.
Die Klassifizierung von LncRNA kann auf ihren Auswirkungen auf die DNA-Sequenz basieren. Aus dieser Perspektive gibt es zwei Klassen von lncRNA: cis-lncRNA (cis-Effekt-lncRNA) und trans-lncRNA (trans-Effekt-lncRNA). Cis-IncRNA kann die Expression von Genen in ihrer genomischen Nähe positiv oder negativ regulieren. Andererseits reguliert trans-lncRNA die Expression entfernter Gene. Viele lncRNAs werden wie Protein-kodierende Gene von der RNA-Polymerase II kopiert. Wenn die lncRNA an der Regulation der RNA-Polymerase II beteiligt ist, wird sie von der RNA-Polymerase III kopiert. Der hohe Grad an evolutionärer Konservierung, gewebespezifischer Expression und Stabilität der LncRNA weist auf die wichtige funktionelle Rolle dieser Moleküle hin.
Zirkulierende lncRNA und lange nichtkodierende RNA-Moleküle im multiplen MyelomEine Störung der lncRNA-Expression wurde bei einer Vielzahl von Krankheiten einschließlich Krebs beobachtet. LncRNA kann Onkogene oder Tumorsuppressoren in der Entwicklung sowie das Fortschreiten von Tumoren sein. Über Veränderungen der Expressionsniveaus mehrerer lncRNAs bei verschiedenen malignen Erkrankungen wurde berichtet; andere lncRNAs scheinen spezifisch für einen einzelnen Tumor zu sein. Dies legt nahe, dass diese Moleküle gute Biomarker für die Tumordiagnose, -prognose und -vorhersage sein können. Darüber hinaus spielt lncRNA eine Rolle bei der Regulation der Hämatopoese, einschließlich der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von hämatopoetischen Stammzellen. Es wurde auch gezeigt, dass es eine Rolle bei den Vorläufern und Vorläufern reifer Blutzellen spielt. Eine unregulierte Expression von LncRNA wurde bei Lymphomen, Leukämien und MM berichtet. Es wird angenommen, dass das Expressionsprofil dieser lncRNA eine potenzielle klinische Bedeutung für die Diagnose und Prognose von hämatologischen Malignitäten hat.
Das derzeitige Wissen über die Rolle von LncRNA bei der MM-Pathogenese ist sehr begrenzt. Bisher wurde MALAT1 als Marker für eine frühe Progression identifiziert. Das Expressionsniveau dieser lncRNA stieg in BM-Zellen neu diagnostizierter MM-Patienten an und veränderte sich während des Fortschreitens der Krankheit. Patienten mit niedrigeren MALAT1-Spiegeln haben ein höheres Risiko für ein frühes Fortschreiten. Handa et al. Zeigte ein höheres MALAT1-Expressionsniveau bei MM-Patienten im Vergleich zu MGUS und HD. Diese Ergebnisse korrelieren mit einer anderen Studie von Ronchetti et al. Eine Störung von 31 lncRNAs, einschließlich MALAT1, wurde auch bei MM-Patienten nachgewiesen. Darüber hinaus kann diese lncRNA für die Pathogenese von MM durch Aktivierung von TGF, einem wichtigen Faktor für die Bildung osteolytischer Läsionen, wichtig sein.
Eine frühere Studie hat gezeigt, dass die MEG3-Expression bei MM-Patienten reduziert ist. Die verringerte Expression oder der verringerte Verlust von lncRNA scheint bei einer Vielzahl von menschlichen Tumoren wichtig zu sein. In einer Studie von Benetatos et al. Wurde berichtet, dass MEG3 bei mehr als der Hälfte der MM-Patienten verloren ging, und es wurde eine prognostische Bedeutung für MM festgestellt. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass UCA1 ein Marker für MM sein kann, wenn HD-, MGUS- und MM-Plasmazellen verglichen werden. UCA1-Spiegel scheinen mit Serumspiegeln von Albumin und monoklonalem Immunglobulin, zytogenetischen Anomalien und dem Überleben von MM-Patienten assoziiert zu sein.

Zirkulierende lncRNA

Ähnlich wie bei zirkulierender miRNA kann auch lncRNA in Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden, was auf ihre mögliche Rolle als Biomarker für Diagnose, Prognose und Vorhersage hinweist. Es kommt in PB und Urin vor, aber sie können auch in Exosomen gefunden werden, wo sie gegen RNasen geschützt sind. Die meisten der bisher veröffentlichten zirkulierenden lncRNA-Studien sind harte Tumorstudien. Die Spezifität von PCA3 bei Prostatakrebs war so hoch, dass ein neuer Urintest für die Verwendung in Europa zugelassen wurde und in Verbindung mit dem derzeit verwendeten PSA-Test (Prostata-spezifisches Antigen) verwendet werden kann.
Bei Blasenkrebs wird ein erhöhter UCA1-Spiegel nicht nur im Tumorgewebe, sondern auch im PB und Urin der Patienten festgestellt. Basierend auf der UCA1-Expression wurde gezeigt, dass Blasenkrebs von anderen Blasenkrankheiten mit hoher Spezifität unterschieden werden kann. Leider wurden nur wenige Studien zur Zirkulation von lncRNA in MM veröffentlicht. Isin et al. Analysierten fünf Kandidaten-lncRNAs im PB-Plasma von MM-Patienten im Vergleich zu CLL-Patienten. Das PB-Plasma von CLL-Patienten enthielt signifikant unregelmäßige Mengen an lincRNA-p21. Andererseits enthielt MM-Plasma unregelmäßige Spiegel der anderen vier lncRNAs. Im Vergleich zur Huntington-Krankheit hatten MM-Patienten nur unregelmäßige TUG1-Spiegel. Es gibt eine Korrelation zwischen zirkulierender lncRNA und klinischen Untergruppen von MM. Dies legt nahe, dass TU1 Teil der MM-Progression sein könnte.
Zirkulierende lncRNA und lange nichtkodierende RNA-Moleküle beim multiplen MyelomEine andere Studie berichtete über signifikant höhere PCAT-1-Spiegel bei MM-Patienten im Vergleich zur Huntington-Krankheit. Sein Potenzial als Biomarker wurde durch eine ROC-Analyse nachgewiesen, die eine Sensitivität von 71,7% und eine Spezifität von 93,8% zeigt. Eine mögliche Korrelation mit der MM-Pathogenese wurde mit einer Korrelation mit 2 Mikroglobulinen vorgeschlagen. Während lncRNA-Moleküle im Allgemeinen gewebespezifischer als miRNA identifiziert werden, wurden nicht genügend Daten zur in MM zirkulierenden lncRNA veröffentlicht. Um ihre Behauptungen als spezifischere Marker zu validieren, sind umfassendere Studien erforderlich.
Obwohl nicht viele Studien zu Flüssigkeitsbiopsien von zirkulierenden Molekülen beim multiplen Myelom veröffentlicht wurden, sind sie vielversprechend. Flüssige Biopsien liefern komplexere Ergebnisse und eine einfachere Nachsorge der Patienten. Dies kann zusätzlich zur Standard-BM-Biopsie zur Krankheitsüberwachung verwendet werden. Obwohl in dieser Übersicht viele Kandidatenmoleküle beschrieben sind (cfDNA, miRNA und lncRNA), sind weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Verweise:
exiqon.com/lncrna
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3199020/

Schriftsteller: Ozlem Guvenc Agaoglu

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