information : Multiple kodierte RNA-Moleküle mit multiplem Myelom »Bilgi

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Proteinkodierende Gene machen nur etwa 1,5% des Genoms aus. Es wurde auch gezeigt, dass mehr als 90% von ihnen transkriptionell aktiv sind. Die Transkription dieser sogenannten Abfall-DNA führt zur Bildung von Tausenden von RNA-Molekülen, die keine Proteine ​​codieren können. Überraschenderweise wurde gezeigt, dass je komplexer der Organismus ist, desto mehr nichtkodierende RNA (ncRNA) -Moleküle enthält er.
Diese Moleküle haben viele verschiedene Funktionen in den wichtigsten Zellprozessen wie Differenzierung, Proliferation, Apoptose und anderen und spielen auch eine Rolle bei der Tumorentstehung. NcRNA wird entsprechend ihrer Länge in zwei Gruppen unterteilt: kurz (sncRNA) und lang (lncRNA). SncRNA ist weniger als 200 Nukleotide (nt), während lncRNA länger als 200 nt ist. Die ersten vor mehr als 50 Jahren identifizierten ncRNA-Moleküle waren ribosomale RNA (rRNA) und Transfer-RNA (tRNA). Während es viele Klassen von ncRNAs gibt, sind die am besten untersuchten und bekanntesten die microRNA (miRNA) und die lange nichtkodierende RNA (lncRNA).

Definition und Biogenese von MicroRNANichtkodierende RNA-Moleküle des multiplen Myeloms

MiRNA sind kurze, nicht kodierende, einzelsträngige RNA-Moleküle, die ungefähr 21 bis 23 nt lang sind. Sie sind an der Regulation der Genexpression beteiligt und beeinflussen verschiedene Zellprozesse wie Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Tumorentstehung. MiRNA-Gene machen 1-2% des menschlichen Genoms aus, und reife miRNA reguliert etwa 50% der Protein-kodierenden Gene. Basierend auf dem kanonischen Modell der miRNA-Biogenese werden miRNA-Gene durch RNA-Polymerase II oder III in primäre Vorläufer, Stamm-Loop-Strukturen (pri-miRNA) mit 5 Endkappen und PolyA an 3 Enden transkribiert. Pri-miRNA wird im Kern durch das RNAse II-Enzym Drosha und Pasha gespalten, wodurch Prä-miRNA entsteht.
Prä-miRNA wird durch Transportproteintransport 5 auf das Zytoplasma übertragen. Im Zytoplasma wird das Prä-miRNA-Molekül durch den RISC-Komplex verarbeitet, der RNAse III Dicer und Protein Argonaute 2 (Ago2) enthält. Der RISC-Komplex schneidet das Molekül 20-23 nt lang in den doppelsträngigen miRNA-Duplex mit 2 nt Überhängen an 3 Enden. Einer der Stränge ist der sogenannte Leitstrang und komplementär zur mRNA-Sequenz. Welcher dieser Stränge gestört ist, hängt von der Stabilität der Übereinstimmung am 5-Ende des miRNA-Duplex ab. Abhängig vom Grad der miRNA / mRNA-Komplementarität wird die Ziel-mRNA bei unvollständiger Komplementarität translatorisch zum Schweigen gebracht oder bei 100% Komplementarität abgebaut. MiRNA reguliert eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen, einschließlich der Onkogenese, und kann als Onkogen oder Tumorsuppressor wirken. Verschiedene Mechanismen der Rolle von miRNA bei der Tumorentstehung wurden identifiziert und sind wie folgt:
Erhöhte Expressionsniveaus, die die Expression des Tumorsuppressor-Gens regulieren,
• Verstärkung,
Epigenetische Stummschaltung oder Verlust von miRNA-Genen,
Andererseits wurde auch die Deletion und epigenetische Stummschaltung der miRNA-Genexpression beschrieben, die die Onkogenexpression zum Schweigen bringt. Darüber hinaus führen Mutationen in Zielsequenzen von mRNA zu einer erfolglosen Translationsunterdrückung oder einem Abbau der Ziel-mRNA. In einer Pilotstudie zur miRNA-Expression bei der malignen Transformation von PC wurde eine erhöhte Expression von miR-181a / b, Cluster miR-106b-25 (miR-93, miR-106b, miR 25) und miR-21 bei MGUS- und MM-Patienten mit gesunden Spendern (HD) assoziiert. Es wurde festgestellt, dass es verwandt ist. Interessanterweise deutet die erhöhte Expression des miR-17-92a-Clusters bei MM-Patienten auf eine mögliche Rolle dieses Clusters beim Fortschreiten der Krankheit hin.

MiRNA-Zirkulation

Im Wesentlichen enthalten alle menschlichen Körperflüssigkeiten (PB, Speichel, Urin, Muttermilch usw.) zirkulierende miRNA. Zirkulierende miRNA ist hochstabil und resistent gegen RNasen, da sie Teil von Protein- (Ago2) oder Lipoprotein- (High Density Lipoprotein (HDL)) Komplexen oder Exosomen sind, die in kleinen Transportvesikeln binden. Es scheint, dass zirkulierende miRNA an der Kommunikation von Zelle zu Zelle beteiligt ist, da sie aufgrund biologischer Reize aus Zellen ausgestoßen werden. Diese Moleküle können auch an Zellprozessen wie Kommunikation, Proliferation, Differenzierung und Metastasen bei Tumoren beteiligt sein. Spezifische Profile der zirkulierenden miRNA sind diagnostische Marker, die die Huntington-Krankheit von den Patienten unterscheiden, aber auch mit der Tumorprogression und dem Staging verbunden sind. Ein Hauptvorteil dieser Moleküle als potenzielle Biomarker ist ihre einfache Struktur, leichte Zugänglichkeit und Messbarkeit mit Standardlabortechniken.Nichtkodierende RNA-Moleküle des multiplen MyelomsZirkulierende MicroRNA bei monoklonalen Gammopathien

In MM wurde erstmals 2012 zirkulierende miRNA identifiziert. In einer Studie von Jones et al. Wurden Serumproben von PB von MGUS- und MM-Patienten im Vergleich zur Huntington-Krankheit analysiert. Sie fanden heraus, dass miR-720, miR-1246 und miR-1308 als potenzielle Marker für MG dienen könnten. Der Erfolg dieser Studie hat zu weiteren Studien geführt, insbesondere zu MM. Unterschiedliche Ansätze führen jedoch zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die Hauptunterschiede sind die Art der Proben (Serum oder Plasma von PB), das Design der Experimente (Patienten versus HD) sowie die verwendeten Methoden und Plattformen.
Es wurde berichtet, dass PB-Plasma bei neu diagnostizierten MM-Patienten im Vergleich zur Huntington-Krankheit niedrigere miR-92a-Spiegel aufweist. Darüber hinaus schwankte der miR-92a-Spiegel in Abhängigkeit vom Fortschreiten der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung. Dies deutet auf eine mögliche Rolle dieser miRNA als prädiktiver Biomarker hin. Eine andere Studie zeigte, dass die Expression von miR-148a, miR-181a, miR-20a, miR-221 und miR-88b im PB-Plasma von MM-Patienten im Vergleich zur Huntington-Krankheit anstieg. Das Expressionsniveau von miR-20a und miR-148a wurde auf die kürzere Zeit bis zum Rückfall von MM zurückgeführt. Diese Studie legte nahe, dass zirkulierendes Plasma miR-20a ein Marker für eine schlechtere Prognose von MM sein könnte. Im Gegensatz dazu zeigte eine andere durchgeführte Studie im Vergleich zur Huntington-Krankheit eine meist verringerte miRNA-Expression bei MM-Patienten. Es wurde gezeigt, dass MiR-483-5p und miR-20a diagnostisches und prognostisches Potenzial haben.
Bisher wurden die meisten Studien mit Serum-miRNA durchgeführt. Eine Pilotstudie ergab signifikant erhöhte Spiegel von miR-29a, miR-660 und miR-142-5p bei MM-Patienten im Vergleich zur Huntington-Krankheit. Es wurde gezeigt, dass zirkulierendes Serum miR-29a ein Biomarker für MM-Patienten sein kann. In Folgestudien zeigten fünf Serum-miRNAs, miR-744, miR-130a, let-7d, let-7e und miR-34a im Vergleich zur Huntington-Krankheit bei MGUS- und MM-Patienten eine Dysregulation. Eine multivariate Analyse ergab, dass die Kombination von miR-34a und let-7e Patientenkohorten mit guter Sensitivität und Spezifität differenzierte. Darüber hinaus wurde die Dynamik der Serum-miRNA mit fortschreitender Krankheit erhalten. In einer anderen Studie wurde bei wiederkehrenden MM-Patienten und MM-Zelllinien eine erhöhte Expression von miR-181a / b, miR-221, miR-222 und miR-382 gefunden. Im Gegensatz dazu wurde eine geringere Expression von miR-15a und miR-16 beschrieben, und diese miRNA wurde bei chronischer lymphatischer Leukämie identifiziert und scheint Teil der Pathogenese dieser Krankheit zu sein. Die Gene für diese miRNA werden am 13q14-Locus codiert, und dieser Locus wird häufig auch in MM deletiert. MiR-15a und miR-16 unterstützen die Apoptose und reduzieren die Proliferation von MM-Zellen durch AKT- und MAP-Kinase-Signale.
In einer Studie von Rocci et al. Korrelierten höhere Spiegel von miR-25, miR-16 und miR-30a mit einem längeren Gesamtüberleben (OS) bei MM-Patienten. Eine andere Studie zeigte, dass miR-19a und miR-4254 MM und HD unterschieden. Darüber hinaus korrelierte ein verringerter miR-19a-Spiegel im Serum positiv mit dem Stadium des internationalen Staging-Systems (ISS), dem Vorhandensein von del (13q14) und einem Gewinn von 1q21 sowie einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) und OS. Überraschenderweise sprachen diese Patienten besser auf Bortezomib an. Serum-miRNA wurde auch in CR nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) analysiert. MiR-16, miR-17, miR-19b, miR-20a und miR-660 waren in diagnostischen Proben im Vergleich zu CR-Proben verringert. Patienten mit niedrigeren miR-19b- und miR-331-Spiegeln hatten nach ASCT ein kürzeres PFS. Der Spiegel von miR-19b ist in wiederkehrenden Proben signifikant niedriger als in CR.

Nichtkodierende RNA-Moleküle des multiplen MyelomsDas häufigste klinische Bild von MM Osteolytic

sind Läsionen. MM-Patienten mit osteolytischen Läsionen haben erhöhte miR-214- und miR-135b-Serumspiegel und ihre Expression korreliert mit der Schwere der Symptome. Es zeigt auch einen erhöhten miR-214-Spiegel, der mit kürzerem PFS und Betriebssystem verbunden ist. Unter Verwendung von NGS aus Exosomen, die aus dem Serum von MM-Patienten isoliert wurden, korrelierte miRNA (let-7b a miR-18a) signifikant mit PFS und OS in der univariaten Analyse und mit ISS und zytogenetischen Anomalien in der multivariaten Analyse. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die exosomalen Spiegel von miR-16-5p, miR-15a-5p, miR-20a-5p und miR-17-5p bei Bortezomib-resistenten MM-Patienten signifikant verringert waren.
Was miRNA in anderen Körperflüssigkeiten betrifft, wurde die Analyse der im Urin von MM-Patienten zirkulierenden miRNA im Vergleich zur Huntington-Krankheit durchgeführt. Es wurde jedoch nicht gefunden, dass irgendeine miRNA signifikant unregelmäßig war. Während viel Arbeit an der Zirkulation von miRNA in MG geleistet wurde, wurden bisher keine eindeutigen Biomarker für Krankheiten identifiziert. Es ist möglich, dass MM keine einzige miRNA aufweist, die als heterogene Krankheit und Biomarker zirkuliert. Weitere Untersuchungen und Standardisierungen der Probenverarbeitung, der Probentypen und der Analysemethoden sollten durchgeführt werden. miRNA hat ein großes Potenzial für die Diagnose von monoklonalen Gammopathien. Die meisten Studien wurden an diagnostischen Proben durchgeführt; Die Daten sind jedoch nicht konsistent und es ist eine weitere Standardisierung und Optimierung erforderlich. Die Möglichkeit, miRNA als Prognose- oder Tracking-Marker zu verwenden, muss weiter validiert werden.

Verweise:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6468639/
hindawi.com/journals/bmri/2020/9879876/

Schriftsteller: Ozlem Guvenc Agaoglu

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